Проблемы диагностики и лечения системной склеродермии
PROBLEMS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF SYSTEMIC SCLERODERMA

Системная склеродермия (ССД) – прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппрата, внутренних органов (легких, сердца, пищеварительного тракта, почек) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно, в основе которых лежит поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и сосудистая патология по типу облитерирующего эндартериолита [1]. По международной классификации болезней – МКБ – 10 ССД относится к группе системных заболеваний соединительной ткани [2]. Прогресс в изучении ССД в последние 30 лет обусловил значительную эволюцию в представлениях о заболевании, которое, однако, и сегодня нередко рассматривается как одна из интригующих медицинских и биологических проблем.
Этиология и патогенез заболевания сложны и далеко не польностью изучены, однако их главные компоненты, как и направления дальнейших исследований, достаточно четко обозначены. Так, этиологию ССД можно представить как сочетание генетической предрасположенности с воздействием неблагоприятных экзо- и эндогенных факторов: инфекция, химические агенты, стресс, нейро-эндокринные сдвиги, травма, вибрация, охлаждение и др., играющие роль провоцирующих или триггерных в развитии патологического процесса. Патогенез ССД характеризуется нарушениями иммунитета, фиброзообразования и микроциркуляции, взаимодействующими и формирующими своеобразный "облик" заболевания, особенности морфогенеза, клиники, течения и прогноза. Появление в последние десятилетия все новых форм индуцированной склеродермии и склеродермоподобных состояний, обусловленных в значительной степени воздействием химических (промышленных, алиментарных, лекарственных) веществ, свидетельствуют о большей роли внешнесредовых факторов, чем это считалось ранее.
Таблица 1. Диагностические признаки СД

Клиническая картина ССД отличается полиморфностью и полисиндромностью, отражая генерализованный, системный характер заболевания в целом. В патологический процесс могут вовлекаться практически все органы, конструктивно или функционально связанные с соединительной тканью, имеющие сосудистую, особенно микроциркуляторную, сеть, что с учетом сложного пато- и морфогенеза обусловливает широкую гамму клинических проявлений ССД. В Институте ревматологии РАМН имеется большой клинический опыт по изучению ССД на основании 35-летнего наблюдения и лечения более 1500 больных ССД. Наряду с исследованием патогенетических механизмов, детально изучена клиника и эволюция заболевания, разработаны основы диагностики и классификация ССД, создана программа патогенетической терапии заболевания с дифференцированным использованием антифиброзных, иммуномодулирующих и сосудистых средств.
Таблица 5. Лечение больных ССД с учетом доминирующей патологии

Проблема диагностики заболевания многогранна и включает в себя современные представления о ССД и склеродермической группе болезней, критериях диагностики, ранней и дифференциальной.
Диагноз ССД у постели больного основывают на характерных для заболевания клинических симптомокомплексах, комбинации диагностических признаков, полученных в результате клинического, инструментального, иммунологического, иногда морфологического (биопсии) исследований.
В табл. 1 представлены основные и дополнительные диагностические признаки, разработанные нами ранее на основании наблюдения 300 больных ССД и несколько модифицированные в последующем с учетом современных исследований [1].
Наличие любых трех основных признаков или сочетание одного из основных, если им является склеродермическое поражение кожи, остеолиз ногтевых фаланг или характерное поражение пищеварительного тракта, с тремя и более дополнительными признаками достаточно для постановки диагноза СД.
В плане ранней диагностики следует иметь в вдиу характерную триаду первоначальных признаков заболевания: синдром Рейно, суставной синдром (чаще полиартралгии или склонность к контрактурам) и плотный отек кожи; реже – висцеральные локализации процесса.
Существенную помощь в диагностике заболевания оказывает морфологическое исследование биоптатов кожи, синовиальной оболочки и мышц, выявляющее фиброзную тарнсформацию тканей, патологию сосудов и другие изменения, однако решающей в постановке диагноза остается клиническая симптоматика болезни.
Дифференциальная диагностика ССД проводится с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, дерматомиозитом, а также с другими заболеваниями склеродермической группы: диффузным эозинофильным фасциитом, склеродемой Бушке, паранеопластическим склеродермическим синдромом.
Субкомитетом Американской ревматологической Ассоциации (АРА) проводились многоцентровые исследования и были разработаны предварительные классификационные критерии ССД (табл. 2).
Для постановки диагноза ССД необходимо наличие большого или не менее 2 из 3 малых критериев.
При последующием использовании критериев подтверждена их специфичность, но выявлена недостаточная чувствительность [8].
Наши наблюдения также показали, что критерии АРА пригодны для выявления ССД с характерным кожным синдромом, но не охватывают все клинические формы заболевания (в частности, больных с ранней хронической ССД, с overlap-формами, ювенильной и висцериальной ССД).
Следует, правда, учесть, что А. Masi и соавт. [7] указывали на необходимость корректного использования предлагаемых критериев в клинических и научных целях, но не для постановки диагноза у индивидуального больного, когда необходимо учитывать весь широкий спектр патологии при ССД.
В последние годы особое внимание обращено на клиническую гетерогенность ССД, что нашло отражение в классификациях заболевания. В зарубежной литературе в настоящее время нередко используют классификацию Е. С. LeRoy и соавт. [9] с выделением двух основных клинических форм в зависимости от кожных проявлений:
1) диффузная (dSSc) и 2) лимитированная (lSSc), близкая выделенной ранее CREST-форме. Обсуждается и выделение третьей формы: сочетания ССД с ревматоидным артритом (ССД+РА), дермо- и полимиозитом (ССД + ДМ/ПМ) и др. в рамках перекрестного (overlap) синдрома.
Исходя из собственного многолетнего опыта изучения заболевания и рекомендации по созданию международной классификации, авторы считают целесообразным выделение 5 клинических форм и 3 вариантов течения ССД (табл. 3).
При сопоставлении основных клинических форм ССД с вариантами оказалось, что у всех больных с острым течением имелась диффузная ССД (dSSc), при подостром течении поражение кожи чаще носило распространенный характер (dSSc у 72%), хотя и не было резко выраженным; преобладающее большинство больных с хроническим течением имело лимитированную (lSSc) форму ССД. Интересно отметить, что перекрестные формы ССД с ревматоидным артритом или дерматомиозитом (полимиозитом) практически не встречаются при диффузной быстро прогрессирующей склеродермии, при которой доминирует фиброз, а наблюдаются, главным образом, при подостром течении ССД с преобладанием воспалительного и иммунного компонентов в картине заболевания.
Ассоциация с синдромом Шегрена, первичным билиарным циррозом и легочной гипертензией наблюдается преимущественно при лимитированной склеродермии хронического течения.
Перекрестная (overlap), ювенильная и висцеральная формы ССД требуют дальнейшего накопления материала и исследования. Наблюдения последних лет свидетельствуют об увеличении числа больных ССД с overlap-синдромами, как и сочетанных форм ревматических заболеваний.
Недавно проведенное в Институте ревматолоигии РАМН изучение ювенильной склеродермии на материале ретроспективного и проспективного исследования 60 больных ССД с началом заболевания до 16 лет выявило четкие особенности клиники и эволюции, которые необходимо учитывать при диагностике и своевременной адекватной терапии [10]. Обоснована целесообразность включения ювенильной ССД в классификацию в качестве клинической формы или субтипа ССД.
При висцеральной ССД, как показывает название, преобладает поражение внутренних органов и сосудов, а кожные изменения минимальны или отсутствуют. Эта форма считается относительно редкой, возможно в связи с трудностями диагностики и првильной трактовки заболевания.
Таким образом, современный диагноз ССД требует идентификации и включения в него клинической формы и характера течения, что принципиально важно для решения вопросов патогенетической терапии и выбора наиболее эффективного лечебного комплекса.
Лечение
Многолетние наблюдения подтвердили целесообразность выработанных ранее общих принципов терапии ССД: 1) своевременность; 2) патогенетическая обоснованность; 3) комплексность; 4) дифференцированность; 5) длительность.
"Современность" предусматривает раннее лечение больных ССД, до развития периферических и висцериальных фиброзно-склеротических изменений, которые даже с учетом современной терапии являются малообратимыми. Принцип патогенетической обоснованности терапии диктует необходимость использования в первую очередь "болезнь-модифицирующих" средств с целью подавления, коррекции или профилактики основных механизмов развития ССД: фиброза, иммунных и микроциркуляторных нарушений. Комплексность лечения при ССД обусловлена сложным патогенезом заболевания, требующим сочетанного использования антифиброзных, иммунотропных, сосудистых и других препаратов. Принцип диффернцированности нашел дальнейшее развитие в индивидуализации терапии в зависимости от возраста, клинической формы и характера течения ССД, ведущей органной патологии и др.
Совершенно необходимо длительное лечение больных ССД, которое всегда является многолетним, а иногда и "пожизненным". С учетом прогрессирующего характера заболевания преследуется цель замедлить прогрессирование, добиться стабилизации, а затем – регресса клинической симптоматики.
Основные группы фармакологических средств и методов лечения ССД представлены в табл. 4.
Из уже зарекомендовавших себя препаратов сохраняет свое ведущее значение Д-пеницилламин (ДП) – препарат выбора при быстропрогрессирующей ССД. Наряду с его хорошо известным антифиброзным действием, он обладает умеренным иммунодепрессивным, сосудистым эффектом и при длительном использовании (2 – 6 лет) вызыает отчетливое уменьшение индурации, контрактур, в известной степени висцеральной и общей патологии.
Менее выраженным антифиброзным эффектом, но весьма положительным сосудистым обладает мадекассол, который, согласно полученным нами данным, может применяться как при ССД, так и при очаговых формах склеродермии, перорально (в таблетках) и локально в виде мази на дигитальные язвочки и очаги поражения. Наибольшую эффективность мадекассола мы наблюдали у больных ССД с изъязвлениями и другими сосудисто-трофическими нарушениями, где он способствовал заживлению ран.
Из широкой гаммы сосудистых препаратов (вазодилататоров, дезагрегантов и ангиопротекторов) ключевые позиции сохраняют антагонисты кальция, обладающие отчетливым антиишемическим эффектом не только в отношении периферической, но и висцеральной патологии (легкие, сердце, почки); прямыми показаниями к их назначению являются синдром Рейно, легочная и ренальная гипертензии.
Вазодилататоры целесообразно сочетать с дезагрегантами и другими средствами воздействия на гемореологию: пентоксифиллином, дипиридамолом, тиклопидином и др.
В последние годы нашли широкое применение при ССД ингибиторы ангиотензипревращающего фермента (АПФ), которые ранее считались средством выбора при истинной склеродермической почке и, действительно, кардинальным образом изменили судьбу больных с острой склеродермической нефропатией. Теперь мы имеем теоретическое и частично практическое обоснование их использования при ССД в качестве базисных средств. Доказано наличие ангиотензинрениновой системы в тканях, легких и сердце, что позволяет надеяться на общий и локальный эффект препаратов этой группы при ССД.
Несмоненно перспективным следует признать введение в клиническую практику простагландин Е1 (альпростадил) для лечения больных ССД с генерализованным синдромом Рейно и тяжелыми язвенно-некротическими поражениями конечностей, отличающимися при ССД упорным непрерывно рецидивирующим течением и торпидностью к проводимой терапии. Благодаря многоплановому фармакологическому действию альпростадила (вазодилатация, подавление активности и агрегации тромбоцитов, антирадикальное действие, повышение деформируемости эритроцитов и др.) можно ожидать и системный эффект препарата, который, однако, должен быть подтвержден в процессе дальнейших клинических исследований.
Как указывалось, при выборе лечебного комплекса необходимо учитывать клиническую форму и характер течения заболевания с превалированием антифиброзной терапии при остром, антивоспалительной – при подостром и сосудистой – при хроническом вариантах ССД.
Изучение патогенеза заболевания на основе конкретных механизмов органной патологии открыло новые аспекты в развитии наиболее характерных и прогностически неблагоприятных проявлений ССД и позволило подойти к формированию еще более дифференцированной, селективной программы лечения с учетом клинических особенностей и морфогенеза основных локализаций процесса (табл. 5).
Не останавливаясь на всех локализациях процесса, проиллюстрируем высказанное положение на отдельных примерах висцеральных поражений при ССД.
Современные подходы к изучению патологии легких, в частности, бронхо-альвеолярный лаваж с исследованием клеточного состава, медиаторов воспаления и др., позволили подойти к расшифровке механизмов фиброзирующего альвеолита и склеродермического пневмофиброза. Преобладание макрофагальных элементов – основных клеток воспаления, увеличение фибронектина, факторов роста (TGF-b и РDGF), ЦИК в лаважной жидкости, как и результаты морфологического исследования свидетельствуют о наличии предшествующего фиброзу иммунного воспаления, обосновывая тем самым применение кортикостероидов и иммунодепрессантов наряду с антифиброзными препаратами, при поражении легких. Иной терапевтический подход – использование антагонистов кальция и блокаторов АПФ – необходим при наличии легочной гипертензии с легочным эквивалентом синдрома Рейно.
На примере поражения миокарда также отчетливо прослеживаются два основных процесса: 1) очаговый или диффузный фиброз и 2) очаговый некроз в связи с микроваскуляторной патологией и нарушениями микроциркуляции (при интактности основных коронарных артерий).
Возможна локализация патологического процесса в области перегородки, которая обусловливает тяжелейшие нарушения ритма и проводимости – основной причины внезапной смерти больных ССД. Современные функциональные методы исследования позволяют, с известной степенью достоверности, идентифицировать характер поражения миокарда и других отделов сердца (в том числе миокардит, перикардит, нарушение перфузии и др.), который также должен учитываться в основе дифференцированного использования противовоспалительной, антифиброзной, антиишемической и антиаритмической терапии. Возможно, своевременное применение антагонистов кальция, блокаторов АПФ и иммунотропных средств позволит предотвратить развитие прогностически неблагоприятной кардиальной патологии.
Значительный прогресс отмечается и в изучении генеза других локализаций процесса, клеточных и медиаторных систем, участвующих в развитии склеродермической микроангиопатии и обладающих потенциальным фиброгенным эффектом [11], что перспективно с позиций выявления новых точек приложения и направлений фармакотерапии ССД.
Предлагаемая на сегодня программа дифференцированной терапии позволяет индивидуализировать лечение, повысить его эффективность, прогноз и качество жизни больных.

1. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. М.: Медицина, 1993.
2. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10). Tenth Revision. WHO, Geneva, 1992.
3. Revell JD. Curr. Opin. Rheumatol., 1995;7:522–8.
4. Гусева Н.Г. Системная склеродермия. М.: Медицина, 1975.
5. Гусева Н.Г., Раденская С.Г., Богданов А.П. и др. Клин. ревматология, 1996, 1: 17–25.
6. Саложин К.В., Щербаков А.Б., Насонов Е.Л.и др. Терапевт. арх. 1995;5:54–7.
7. Masi A., Rodnan G., Medsger T. et al. Arthrit. Rheum. 1980;23:581–90.
8. Medsger T Jn. "Systemic sclerosis (scleroderma)", ed Black CM, Myers AR., New York, 1985;16–7.
9. LeRoy E., Black C., Fleischmajer R. et al. J. Rheumatol., 1988;15:202–5.
10. Старовойтова М.Н., Гусева Н.Г. Клин. ревматол., 1996;3:23–6.
11. Black CM. Roy J. Coll., Physic. London, 1995;29:119–30.